解惑|关于最近“大火”的抗癌新药PD-1你了解多少？

前言

近日，国内首个获批上市的PD-1抗体药物欧狄沃（Opidivo/Nivolumab）正式在国内开售，首日销售额达到5000万，引起广泛关注。该类型的抗癌药物给许多癌症病人带来了希望。2013年《SCIENCE》杂志将其定义为“十大科技之首“。为此，在该药在国内上市之前，不少患者已经通过代购等方式用药，就是看中了它“神奇”的效果。陕西省肿瘤医院内科三病区于2015年开始患者陆续接受免疫检查点抑制剂治疗，部分晚期肺癌、恶性黑色素瘤以及结直肠癌患者取得了较好的临床疗效。这些取得显著疗效的患者，共同特点是机体的免疫功能完善、肿瘤特有的免疫相关源性指标阳性（比如PD-L1表达强阳性、肿瘤突变负荷指数高、肿瘤浸润淋巴细胞比例较高等），提示现阶段不是所有的患者均能够从PD-1/PD-L1抑制剂获益。另外，随着免疫检查点药物的临床广泛应用，其独特的免疫相关毒副反应的发生不断增加，尤其是3-4级严重免疫相关毒副反应的发生引起国内外肿瘤医生的广泛关注！

因此，如何找到合适的患者？如何监管PD-1类药物的毒副反应？是当前临床肿瘤医生急需解决的问题！

PD-1抗体药物究竟是什么？

广受关注的PD-1究竟是种什么药物？陕西省肿瘤医院肿瘤内科病院主任医师赵征教授介绍，传统肿瘤内科治疗手段包括：细胞毒类药物化疗，这类药物的缓解率较低，以晚期肺腺癌和鳞癌为例，在2000年初期，患者接受含铂药物化疗的缓解率只有30%左右，之后随着抗血管生成类药物和化疗的联合，患者的生存时间部分提高。2005年之后随着基因测序技术的发展，发现一部分肺癌患者有独特的基因突变，这些患者接受靶向药物治疗的客观缓解率提高至60%-80%，患者的生存时间也提高至3-4年。无论是细胞毒类药物的化疗，还是小分子靶向药物，均是针对肿瘤细胞的治疗。在治疗过程中肿瘤细胞会产生耐药现象，导致肿瘤复发和进展。因此，只有提高肿瘤深度退缩和完全缓解率，以及持续缓解率，才能给广大肿瘤患者带来长期生存和治愈的希望！此时，国内免疫治疗由于“魏泽西事件”，一度停滞不前，其原因之一是，传统的LAK细胞、CIK细胞、NK细胞以及DIC细胞免疫治疗，尤其其肿瘤细胞非特异性杀伤机制，导致临床疗效低，不能带来显著的肿瘤缓解率。

而PD-1抗体药物的出现，再次将免疫治疗带入国人的视线,PD-1 的全称是程序性死亡受体1，其广泛表达于免疫细胞尤其是T淋巴细胞表面，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1，可以表达于肿瘤细胞表面。两者结合后就会抑制免疫系统，导致T细胞凋亡，发挥肿瘤免疫逃逸效应。而PD-1/PD-L1抑制剂正是针对这一机制，重新激活T细胞，杀伤肿瘤。比喻一下，传统的CIK等细胞免疫治疗，类似于开车的”踩油门“，而PD-1/PD-L1抑制剂类似于“松刹车”，只有把两个环节结合在一起，才能让汽车（T细胞）启动。

目前，全球上市的PD-1或PD-L1抑制剂药物共有5个，其中PD-1抗体药物纳武利尤单抗(Opdivo）和派姆单抗(Keytruda)已经在我国取得上市资格。此外，还有多个国产的PD-1或PD-L1抗体药物正在研发中。

PD-1抗体药物对所有癌症患者都有效果嘛？

答案是：否定的

赵征教授指出：尽管PD-1抗体药物在肿瘤治疗方面取得了一定突破，尤其在部分肿瘤如黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤等方面治疗效果比传统化疗更好，但正如我们刚才谈到的，PD-1抗体只是针对效应T淋巴细胞激活阶段，对于那些缺乏免疫原性的肿瘤，单纯的PD-1/PD-L1抑制剂的疗效是较低的、甚至无效。

目前国内上市的第一个PD-1抑制剂欧狄沃（Opidivo/Nivolumab）国际适用于九种常见肿瘤：恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌、结直肠癌(MSI-H/dMMR)、肝癌。

即将上市的另一个PD-1抑制剂（Keytruda）的国际适应症包括：恶性黑色素、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、尿路上皮癌、MSI-H的多种实体瘤（结直肠癌、小肠肿瘤、肉瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、胆管癌、尿路上皮癌、腹膜后腺癌、胃癌、食管癌、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌）、弥漫大B淋巴瘤、胃癌和宫颈癌。

但是需要明确一点目前国内上市这两种药物获批的适应症分别为：非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤。未来随着国内相关临床试验的确证，会有更多的适应证获批！

因此需正确认识其疗效，不可盲目迷信。

被冠以“抗癌神药”的原因

PD-1抗体治疗有效的病例中，其控制肿瘤的效果通常比化疗更持久、而毒性比化疗更小。特别是恶性黑色素瘤，临床发现有部分晚期患者使用PD-1抗体药物后可以长期生存，这也是为什么许多媒体将其称为“抗癌神药”的原因。

病急不可乱用药 专业医师指导很关键

赵征教授提醒读者，有少数患者使用PD-1抗体类药物后会出现肿瘤快速进展，即 “超进展”的现象。尽管发生率较低，不足9%，但是一旦出现，患者的生存时间短，需要专业医生尽早发现，尽早处理。

在毒副反应方面，由于机体在免疫重建过程中的过度激活免疫反应，部分患者产生严重甚至致命的毒性反应，需要及时正确的处理，多数能得以恢复。有鉴于此，未经专科医师指导，盲目代购、使用PD-1抗体药物并不科学，仍需要患者在专业医师指导下合理使用药物。

目前，PD-1或PD-L1抗体药物主要应用于一些晚期肿瘤的姑息治疗以延长生命；用于高危黑色素瘤患者手术后的辅助治疗可降低复发率、提高治愈机会，对于晚期非小细胞肺癌，部分患者的生存时间超过5年，因此免疫检查点抑制剂是有可能让部分晚期肿瘤患者获得长期生存，甚至治愈的机会。

哪些患者更适合使用PD-1抗体药物？

由于PD-1抗体药物只对部分肿瘤患者有效，且价格较为昂贵（目前根据其建议零售价初步推算，每个月花费在3~4万元。），怎样筛选出对药物有效的人群很关键。

赵教授介绍，目前国际采用可通过多基因基因并行检测（NGS）和蛋白水平的免疫组化检查，可以筛查哪些患者能够从PD-1类抑制剂获益。这些biomarker包括：

1.PD-L1表达，如果PD-L1表达高，则抗体药物有效的机会就相对高一些。研究证实，在晚期非小细胞肺癌的治疗中，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，一线治疗中PD-1抗体派姆单抗的疗效优于化疗，所以对这类患者PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法；而对于一线治疗进展的患者，免疫检查点抑制剂如欧狄沃等可以使部分患者获益；

2.肿瘤基因突变负荷（TMB）检测，肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大；

3、错配修复(MMR)基因缺陷，错配修复基因的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。目前，对于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的晚期实体瘤患者（无论何种肿瘤），PD-1/PD-L1抗体的有效机会高；

4、其它的DNA损伤修复基因缺陷，如POLE基因突变、BRCA、肺癌中的TP53 突变等PD-1抗体治疗的有效机会也相对高；

5、肺癌中含有驱动基因改变（EGFR/ALK/RET/）的患者PD-1/PD-L1抗体药物治疗的有效机会很低；

6.MDM2/4的扩增、CCND1等基因突变可能与抗体治疗后的肿瘤超进展有关。

寻找疗效预测因子也是目前PD-1/PD-L1抗体药物的研究方向之一，相信随着研究的不断深入，会有更多有用的指标帮助肿瘤患者筛选是否适合使用PD-1或PD-L1抗体药物。

再次提醒广大患者：

应在专科医师指导下使用PD-1抗体药物。使用期间要复查评估，如果无效则应停用，但有时会出现假性进展（肿瘤暂时增大，继续应用后缩小），需要专业医生的判断；如出现不能耐受的毒性也应停用；对于晚期患者一般最长使用2年。尽管总体上其比化疗药物毒性要小，但仍然有一些副作用需要注意，最常见的副作用有疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、关节痛、“流感”样症状等，发生率在10%~30%左右，一般对症处理即可。对于过度激活免疫反应产生的严重毒性，需要及时使用抑制免疫反应的药物，否则可能产生严重后果。用药中如出现身体不适或异常需及时联系专科医师。

专家推荐：赵征

主任医师

赵征教授，肿瘤学博士，主任医师，内科病院三病区副主任，硕士研究生导师。抗癌协会陕西省肿瘤转移专业委员会候任主委、肿瘤标志物专业委员会副主任委员、陕西省保健协会肿瘤多学科协作诊疗（MDT）专业委员会副主任委员、化疗药物专业委员会副主任委员、白血病专业委员会副主任委员、微创治疗专业委员会常委、乳腺癌专业委员会委员。中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员、中国研究型医院生物治疗专业委员会委员。中组部“西部之光”访问学者、中国医学科学院肿瘤医院访问学者、德国SANA肿瘤血液中心访问学者。主持陕西省科技厅课题2项，卫生厅课题1项，编著专著5部，第一作者发表论文三十余篇。荣获陕西省人民政府科学技术二等奖、院内优秀论文特等奖。主要从事肺癌、淋巴瘤、胃肠道实体肿瘤、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤等的临床诊治及研究，目前开展肺癌、淋巴瘤等肿瘤临床分子分型指导下的综合治疗。采用NGS和3dPCR技术探索非小细胞肺癌等实体肿瘤和复发难治侵袭性淋巴瘤的疗效预测因子、预后特征、治疗策略和分子耐药机制的相关性的研究。