肝癌

肝癌概述

肝癌是指发生于肝脏的癌症。如果是肝脏内的细胞所引发的癌病，称之为“原发性肝癌”；由身体其他器官的癌症转移到肝脏而形成的肝脏恶性肿瘤，称为继发性肝癌，也称“转移性肝癌”。原发性肝癌根据组织学分类可以分为“肝细胞型”、“胆管细胞型”和“混合型”。 原发性肝癌中有85.5%属于肝细胞癌。世界各地肝癌发病率以非洲撒哈拉沙漠以南和亚洲沿海地区发病率较高，欧、美则较低。本病可发生于2个月婴儿至80岁老人，最多发病年龄为40～49岁。男性多发，男女之比为6:1。因其恶性度高、病情进展快，早期一般无明显不适，一旦出现症状，往往已属中晚期。其治疗难度大、疗效差，一般发病后生存时间仅为6个月，人称“癌中之王”。中国是乙肝大国，我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，丙肝病人也在逐渐增加，也会发展为肝癌。目前我国发病人数约占全球的半数以上。

一般情况下，肝癌男女之比为7-10：1，即男性肝癌病人数是女性的7—10倍。肝癌为什么以男性为高危人群，目前尚无确切的解释。不过，有很多的医学专家分析认为女性体内的雌性激素对某些肝癌致病因素有一定的拮抗作用。

 

肝癌的危险因素

1、病毒性肝炎，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎 。首先，人群中乙肝表面抗原的携带率与肝癌的发病率呈正相关。其次，从医学检验情况看，肝癌病人的血清中能检到乙肝病毒感染标志的占95%。从病理资料看，肝癌大多合并大结节性肝硬化。在我国这种肝硬化多由乙肝病毒感染所致。近年的分子生物学研究证实在肝癌细胞的DNA中整合有乙肝病毒DNA的片段。这些证据表明，乙肝病毒感染与肝癌的关系密切。在中国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中最主要病因。

2、肝硬化：在中国，原发性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生的;在欧美国家，肝癌常在酒精性肝硬化的基础上发生的。

3、铁质沉积症。

4、黄曲霉毒素：动物实验证明黄曲霉毒素为很强的致癌物质。广西扶绥的调查表明，食物(玉米、花生等)霉变污染的黄曲霉毒素与肝癌的发生呈正相关。在启东县以含有黄曲霉素B的玉米喂饲麻鸭，可诱发肝癌。

5、饮用水污染。大量的流行病学调查证明饮水的污染是独立于肝炎病毒和黄曲霉毒素以外的另一个肝癌危险因素。另外调查发现肝癌高发区土壤中缺硒，肝癌病人体内亦有缺硒的迹象。

6、遗传因素。

7、其他：亚硝胺、有机氯杀虫剂、偶氮芥类等均为值得重视的致癌因素。中华分支睾吸虫刺激胆管上皮，也可产生胆管细胞癌。目前一般认为，慢性乙肝病毒持续感染是肝癌发生的促进因素，使之对黄曲霉毒素等致癌物质敏感，在小剂量刺激下导致癌变。

肝癌病理学分型

一般分为:

① 块状型。直径在5cm以上;

② 巨块型。直径在10cm以上，可呈单块、多块和合块状，占23%。

③ 结节型。癌结节直径在5cm以下,可有多个结节,占64%

④ 弥漫型癌结节弥散分布,占12.4%。

⑤ 小癌型。指单结节小于3cm者,占1.93%。

组织学分型：肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌、纤维板层型肝癌 。

肉眼分型

肉眼可分为3种类型：

1、巨块型：癌组织呈大块状，可是单块也可呈多块，或由多数癌结节融合的块状;肿块直径在5cm以上，如大于10cm则属巨块型。癌块质地较软，中心部常有出血坏死，癌组织周边常有散在的卫星状癌结节。本型以右肝叶多见，占肝癌23%以上，适合做肝动脉栓塞化疗，尚未出现卫星病灶的早期肝癌可考虑手术切除。

2、结节型：可见多数癌结节分散于肝右叶和肝左叶，直径由数毫米至数厘米不等，以3～5cm为多。结节与周围界限不甚明确，被膜下的癌结节向表面隆起至肝表面凹凸不平。此型最为常见，约占全部肝癌病例的64%，由于结节较多，手术不易根除，宜做肝动脉栓塞化疗。

3、弥漫型：为多数从米粒至黄豆大小结节弥散分布于全肝脏，呈灰白色，质硬，肉眼难将其与增生的假小叶区分。此型约占12.4%，亦不适合手术化疗，可考虑肝动脉栓塞化疗等。

转移途径

1、血行转移，最早最常见;主要通过血液循环,最早在肝内转移，引起多发转移灶。门脉主干可因此而发生瘤栓。肝外转移，主要转肺，其次为肾上腺、骨、肾、脑等。

2、淋巴转移多至肝门淋巴结，淋巴系统转移至肝的附近淋巴结，远方转移至锁骨上淋巴结。

3、种植转移，少数可引起腹腔或盆腔的种植转移。

肝癌临床表现

肝癌的早期表现很不典型，往往容易被忽视。以下症状可供参考：

1、食欲明显减退：腹部闷胀，消化不良，有时出现恶心、呕吐;

2、右上腹隐痛：肝区可有持续性或间歇性疼痛，有时可因体位变动而加重;

3、乏力、消瘦、不明原因的发热及水肿;

4、黄疸、腹水、皮肤瘙痒;

5、常常表现为鼻出血、皮下出血等。

肝癌的一些典型症状只有疾病进展到中晚期时才会发生，而那时往往已经丧失手术机会，因此平时的自我检查非常重要。当感觉疲惫乏力持续不能缓解时，很可能是肝病的预兆;心窝处沉闷感，或是腹部右上方感觉钝痛，有压迫感和不适感等，体重减轻，时有原因不明的发烧及出现黄疸，应尽早前往医院检查。

肝癌的早期发现

（一）高危因素。

有乙型/丙型肝炎或酒精性肝硬化、黄曲霉毒素接触史、饮水污染史者，是肝癌的高危人群。

（二）症状。

具备高危因素，合并肝痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、黄疸、腹水者，应高度警惕肝癌可能。

（三）体征。

1．多数肝癌患者无明显相关阳性体征。

2．合并高危因素者，出现肝大伴或不伴结节、上腹肿块、黄疸、腹水、脾大等，应警惕肝癌可能。

3．肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁静脉曲张等为肝硬化体征。

4．临床诊断为肝癌的病人近期出现咳嗽、喀血、骨痛、病理性骨折、左锁骨上淋巴结肿大等提示远处转移的可能。

（四）辅助检查。

1．血液生化检查

对于原发性肝癌，可能出现血液碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高、白蛋白降低等肝脏功能改变以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。

2．肿瘤标志物检查

AFP（甲胎蛋白）是肝癌诊断中最好的肿瘤标记。AFP>400ng/mL一个月；或AFP>200ng/mL持续二个月，排除妊娠和生殖腺胚胎癌者，高度警惕肝癌，应通过影像学检查确诊。

3．影像学检查

腹部超声扫描：超声扫描无创、方便、经济，可用于对高危人群的筛查。术中超声可以发现小病灶及判断肿瘤与血管的关系。超声导引下穿刺活检可以直接获取组织学诊断。

CT检查：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法。用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。而平扫价值有限，可用来观察脂肪变、出血和碘油栓塞后沉积情况。增强扫描应视为常规，可行直接增强扫描，视情况需要加扫平扫。

MRI检查：是肝癌影像诊断的有力补充，随着磁共振技术的发展越来越重要。对脂肪肝、肝硬化背景下的肝癌检出及定性、肝癌介入治疗后肿瘤残留及复发的判断具有优势。MRI平扫组织分辩率高，可对病变的内部结构进行分析，增强扫描可了解肿瘤的血供情况，平扫与增强扫描结合更有助于肝癌的诊断。

选择性血管造影：曾经对评估肝细胞肝癌有关键性作用，但随着螺旋CT，特别是多排螺旋CT及MR动态增强扫描的临床应用，选择性血管造影对肝癌的诊断价值逐渐被替代，目前其主要价值为经动脉化疗及栓塞治疗。

ECT有助于肝癌骨转移的诊断。

4．病理学检查

腹腔镜和经皮细针穿刺活检，不建议作为常规，在有适应证的情况下，可在有条件的医院或上级医院分别采用以协助诊断。

肝癌的诊断

（一）高危人群的监测。

35-40岁以上的HBV、HCV感染者，中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系亲属肝癌家族史者，均为肝癌的高危人群，应该严密监测，每6个月行AFP及肝脏超声检查一次。

（二）肝癌诊断策略。

1．若出现AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2月，影像学检查发现肝内占位，且B超、CT或MRI，至少有1项有典型的肝癌表现，可以诊断为肝癌。

2．肝癌高危人群若影像学检查发现肝内占位，且B超、CT或MRI至少2项有典型的肝癌表现，无论AFP是否升高，均可以诊断为肝癌。

3．肝内占位性病变，AFP无升高且影像学检查无肝癌特征性表现，若肿瘤直径<1cm>2cm或逐渐增大，可考虑在有条件的医院或转上级医院行B超引导下穿刺活检。

（三）肝癌的临床诊断标准

1．虽无肝癌其他证据AFP≥400ng/mL持续1个月或≥200ng/mL持续2个月，并可排除妊娠和生殖腺胚胎癌、无肝病活动证据者

2．有肝癌临床表现，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像学检查显示占位性病变有肝癌特征或有两种肝癌标志物（ALP、γ-GT、DCP、AFU及CA19-9等）阳性及一种影像学检查显示占位性病变具有肝癌特征的者。

3 有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。

八、鉴别诊断

（一）AFP阳性患者的鉴别诊断。

1．慢性肝病

如肝炎、肝硬化，应对患者血清AFP水平进行动态观察，肝病活动时AFP多与ALT同向活动，多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400μg/L，时间也较短暂；如AFP与ALT异向活动和（或）AFP持续高浓度，则应警惕HCC可能。

2．妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤

鉴别主要通过病史、体检以及腹盆腔B超、CT检查。

3．某些消化系统肿瘤

某些发生于胃、胰腺、肠道的肿瘤也会引起血清AFP升高。鉴别诊断除详细的病史、体检和影像学检查外，测定血清AFP异质体则有助于鉴别肿瘤的来源。如产AFP胃癌中AFP以扁豆凝集索非结合型为主。

（二）AFP阴性的HCC患者鉴别诊断。

1．继发性肝癌

多见于消化道肿瘤转移，多无肝病背景，病史可能有便血、饱胀不适、贫血、体重下降等消化道肿瘤症状，肿瘤标志物检查AFP阴性，而CEA、CA199、CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查也有一定特点：（1）常为多发占位，而肝细胞肝癌多为单发；（2）典型转移瘤影像可见“牛眼征”，（肿物周边有晕环，中央因乏血供而呈低回声或低密度）；（3）CT增强或肝动脉造影可见肿瘤血管较少，血供不如肝细胞肝癌；（4）消化道内镜或造影可能发现胃肠道的原发病变。

2．胆管细胞癌

多无肝病背景，CEA、CA199等肿瘤标志物可能升高。影像学检查最有意义的是CT增强扫描，肿物血供不如肝细胞肝癌丰富，且纤维成分较多，呈“快进慢出”，周边有时可见扩张的末梢胆管。

3．肝肉瘤

常无肝病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与AFP阴性的肝细胞肝癌相鉴别。

4．肝良性肿瘤

（1）肝腺瘤：常无肝病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的肝细胞肝癌不易鉴别，对鉴别较有意义的检查是99mTc核素扫描，肝腺瘤能摄取核素，且延迟相呈强阳性显像。

（2）肝血管瘤：常无肝病背景，女性多，CT增强扫描见自占位周边开始强充填，呈“快进慢出”，与肝细胞肝癌的“快进快出”区别，MRI可见典型的“灯泡征”。

（3）肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病病史而无肝病史，有或曾经有感染表现，超声在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液平面，应与肝癌中央坏死鉴别。肝动脉造影无肿瘤血管与染色。

（4）肝包虫：常具有多年病史、牧区生活以及狗、羊接触史，叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现，包虫皮内试验（Casoni试验）为特异性试验，阳性率达90％～95％，B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声，CT有时可见囊壁钙化的头结。由于诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。

九、治疗原则与方案

（一）治疗原则。

肝癌的治疗主要分为手术治疗和非手术治疗。根据病人的机体状况、肿瘤的部位、侵犯范围以及肝功能情况，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大幅度地根治、控制肿瘤和提高治愈率，改善病人的生活质量。

（二）手术治疗。

1．手术治疗原则

肝癌的手术治疗包括肝切除和肝移植。其治疗原则为（1）彻底性：完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤；（2）安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症。在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能。其治疗目标：一为根治，二为延长生存期，三为减轻痛苦。

2．下列情况可行肝切除（手术适应证）

（1）患者的一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；

（2）肝功能正常、或仅有轻度损害（Child-Pugh A级）；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；或肝储备功能（如ICGR15）基本在正常范围以内；

（3）无明确肝外转移性肿瘤；

（4）单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织＜30%，或受肿瘤破坏的肝组织＞30%，但无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的50%以上；

（5）多发性肿瘤，结节＜3个，且局限在肝脏的一段或一叶内；

对符合适应症患者可行手术治疗，对于部位特殊或手术难度及风险较大的肝切除术（如肝中叶切除及临近重要血管的肿瘤）建议转上级医院治疗。

3．下列情况不应进行肝切除治疗（手术禁忌症）

（1）心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者；

（2）肝硬化严重，Child-Pugh C级；

（3）存在肝外转移。

（三）肝癌的非手术治疗。

尽管手术是原发性肝癌首选治疗方法，然而仅约20%的患者适合手术，大部分患者在诊断时已属于中晚期，失去手术机会。因此采用非手术治疗方法能使相当一部分病人生活质量改善，生存期延长。

1．肝癌的介入治疗

原发性肝癌经动脉介入治疗（TAIT）

（1）原则

①必须在具有数字减影血管造影机的医院进行。

②必须严格掌握临床适应证。

③必须强调治疗的规范化和个体化。

（2）适用人群

①手术不能切除的中晚期原发性肝癌患者。

②能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者。对于上述患者，介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内临床经验证实，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌最为有效。对于可切除肝癌，优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括：AFP水平；肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚；门静脉有无癌栓。

③可手术切除患者术后预防性治疗。

（3）禁忌症①肝功能严重障碍，属Child-Pugh C级；

②凝血机能严重减退，且无法纠正；

③门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）；

④感染，如肝脓肿；

⑤全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期；

⑥全身情况衰竭者；

⑦癌肿占全肝70%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）。

（4）介入治疗操作规范

①导管应置于腹腔干或肝总动脉造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。

②仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗。

③肝动脉栓塞需选择合适的栓塞剂，一般用超液化碘油与化疗药物充分混合成乳剂。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握。栓塞时必须采用超选择插管。

（5）随访和治疗间隔

随访期通常为介入治疗后35天至3个月，原则上为患者从介入术后恢复算起，至少持续3周以上，视治疗后肿瘤存活情况决定是否继续行TAIT。疗效判定采用国际通用实体瘤治疗疗效评价标准。

（6）经动脉介入治疗（TAIT）为主的“个体化”方案

①肝肿瘤缩小后部分可Ⅱ期切除。

②肝癌切除术后40天左右做预防性灌注化疗栓塞。

③门静脉癌栓及下腔静脉癌栓若无症状可仅采用TACE，若发生阻塞症状可采用放置支架和放射治疗。

④TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、TACE联合消融等方面。

2．肝癌的消融治疗

消融治疗主要包括射频消融、微波消融及无水酒精注射。消融的途径可经皮肤入路，也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。可根据当地医院具体情况选择采用适当的消融方式。

适应症：肿瘤体积≤5cm，肿瘤数目少于3个；患者身体情况不能耐受手术或者是拒绝手术者；患者肿瘤无法手术切除需要姑息性治疗者，如大肝癌或者是中央型肝癌无法手术切除；严重肝硬化无法耐受手术的小肝癌患者。

禁忌症：(1)位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；(2)肝功能Child-Pugh C级，TNMⅣ期(3)肿瘤过大，需消融范围达1/3肝脏体积者；(4)近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血；(5)弥漫性肝癌，合并门脉主干～二级分支或肝静脉癌栓；(6)主要脏器严重的功能衰竭；(7)活动性感染；(8)不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病；(9)顽固性大量腹水；(10)意识障碍或恶液质；(11)梗阻性黄疸

3．肝癌的放射治疗（如无放疗条件请转上级医院）

放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一。20世纪90年代中期之后，三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）和调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。对于符合适应症病人建议转上一级医院治疗。

适应症：(1)不适合手术或不愿接受手术的局限性肝癌；(2)手术后肿瘤残留；(3)肝细胞癌伴淋巴结转移；(4)肝癌远处转移尤其是骨转移的姑息治疗。

在治疗技术上推荐采用三维适形或调强放射治疗技术。

4．肝癌的系统全身治疗

肝细胞肝癌的内科药物治疗较为棘手的原因在于同一器官两种并存的疾病：癌症和肝脏疾患。多数情况下，肝细胞肝癌确诊时已伴有不同程度的肝功能不全，对于严重肝功能不全（Child pugh C级），最佳支持治疗是常用和唯一的治疗选择。对于肝功能基本正常或接近正常（Child pugh A级或Child pugh B级）无外科手术治疗指征者，可行系统全身治疗。目前认为，对于没有禁忌症的晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗。

主要适应症：（1）合并有肝外转移的晚期患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者；（3）合并门静脉主干癌栓者。